نوع اولیه این بیماری شایع ترین بوده و به صورت ایدیوپاتیک یا بدون علت رخ می دهد. بر اساس آمار ها بیش از ۴۰ درصد افراد مبتلا به این بیماری دارای سابقه خانوادگی نیز هستند که بیانگر وجود یک عامل ژنتیکی زمینه ای و قدرتمند است. محققان دریافته اند که ۵ نوع ژن می توانند احتمال ابتلا به سندرم یاد شده را افزایش دهند.

یک فرضیه بیان می دارد که سندرم پای بی قرار در اثر عدم تعادل دوپامین به وجود می آید. دوپامین یک انتقال دهنده عصبی بوده و وظایف مختلفی در بدن دارد که تنظیم حرکات عضلانی از جمله آن هاست. برخی از دارو های به کار رفته در درمان این سندرم مقلد عملکرد دوپامین در مغز هستند. سندرم پای بی قرار می تواند عارضه ای از بیماری های دیگر نیز باشد.

کمبود آهن یک عامل رایج است که می تواند با مصرف مکمل های آهن به خوبی درمان شود. همچنین، متخصصان بیان دارند زنان و مردان مبتلا به سندرم پای بی قرار معمولا به دیابت نوع ۲، چاقی، فشار خون بالا و آپنه خواب نیز دچار هستند.

کمبود آهن مهم ترین مورد از این مشکلات است که دلیل شیوع بیشتر این سندرم در خانم ها را نیز مشخص می کند. زنان اغلب به دلیل خونریزی در دوره قاعدگی نسبت به مردان بیشتر در معرض ابتلا به کمبود آهن هستند.

بارداری، زایمان و شیردهی نیز ذخایر آهن بدن را کاهش می دهند.

یک مطالعه کوچک دریافت که افراد مسن مبتلا به سندرم پای بی قرار به مقادیر پایین فریتین نیز دچار بوده و علائم شدید تری را تجربه می کنند. فریتین پروتئین اصلی برای ذخیره آهن در بدن است. تحقیقات دیگر نیز بیانگر مقادیر کم فریتین مایع نخاعی و ذخیره آهن ماده سیاه مغز در افراد مبتلا به این سندرم بودند.